Doneer direct
Uniek onderzoek naar moleculaire mechanismen achter Parkinson
De Ziekte van Parkinson tot stilstand brengen
dát is het ultieme doel van prof. dr. Joost Verhaagen en dr. Koen Bossers van het Nederlands Herseninstituut (NIN). Om dat te kunnen bewerkstelligen, is fundamentele kennis nodig over de moleculaire mechanismen die de ziekte veroorzaken. En precies daar doen Verhaagen en Bossers baanbrekend onderzoek naar.
Met steun van het Parkinson Fonds – en dus ook van u.
We vroegen de onderzoekers naar het verloop van het onderzoek en hun eerste bevindingen. En die zijn behoorlijk spectaculair!
Wat is de achtergrond van jullie onderzoek?
Verhaagen: “Er is momenteel nog geen behandeling die de Ziekte van Parkinson echt stopt. Na de diagnose wordt meestal gestart met een levodopa-behandeling. In latere stadia krijgen patiënten tegenwoordig vaak een behandeling met diepe hersenstimulatie. Deze behandelingen bestrijden wel de symptomen, maar kunnen het ziekteproces niet stoppen. Wij zoeken daarom specifiek naar mogelijkheden om parkinson echt tot stilstand te brengen. Om dit te bereiken, moeten we meer begrijpen van de cellulaire en moleculaire processen die plaatsvinden in het hersenweefsel van mensen met parkinson.”
Bossers: “We willen weten waarom dopaminerge zenuwcellen afsterven, waardoor de typische parkinsonsymptomen zoals trillen en stijfheid ontstaan.
De basis van dit onderzoek was een eerder door ons uitgevoerde genexpressie analyse op substantia nigra weefsel van parkinsonpatiënten en controles. Dankzij de Nederlandse Hersenbank beschikten wij over het benodigde hersenweefsel.”
Wat houdt jullie onderzoek in?
Verhaagen: “In ons vorige onderzoek – door het vergelijken van hersenweefsel van mensen met parkinson met gezonde breinen – vonden we dat de activiteit van 287 genen veranderde in de hersenen van parkinsonpatiënten.
In ons huidige onderzoek willen we vaststellen hóedeze veranderingen bijdragen aan het ziekteproces. De nadruk lag op een groep van 79 genen die onder meer veranderingen kunnen veroorzaken in de ‘uitlopers’ van zenuwcellen: de lange verbindingen tussen zenuwcellen die verschillende hersengebieden met elkaar laten communiceren. Deze genen kunnen namelijk betrokken zijn bij het langzaam afsterven van specifieke verbindingen in het parkinsonbrein. Dit fenomeen heet axonale dye back.
Na een screening – in samenwerking met dr. Ronald van Kesteren van de Vrije Universiteit – konden we vaststellen welke genen een effect hebben op het overleven, de activiteit en de uitgroei van zenuwuitlopers. Vier genen vertoonden de meest uitgesproken effecten: CTDSP1, RGMA, PTMA en WWC1.”
Wat voor effecten constateerden jullie?
Bossers: “Zeer interessante. Onze toenmalige promovendus Joanna Korecka – zij is in het begin van 2013 gepromoveerd – deed een vervolgonderzoek met een van de hits, Repulsive Guidance Molecule A ofwel RGMA. Wij wilden graag weten of een verhoogde hoeveelheid RGMA – zoals we reeds vonden in de hersenen van parkinsonpatiënten – ook in de hersenen van muizen tot parkinsonachtige symptomen zou leiden. Specifiek testten we of overexpressie van RGMA in dopaminerge neuronen in substantia nigra van de muis leidt tot het dysfunctioneren of afsterven van deze zenuwcellen. We zagen tot onze verbazing hele sterke effecten: cellen worden aangetast en gaan dood, en we zagen een duidelijk effect op motorisch gedrag – de coördinatie verslechtert. Dat mogen we gerust als een spectaculaire ontdekking bestempelen. We denken dat verhoogde niveaus van het RGMA-eiwit in het striatum het verbreken van verbindingen tussen zenuwcellen op gang kan brengen. Wat kan resulteren in het afsterven van dopaminerge neuronen. De genen CTDSP1 en PTMA gaven wel een sterke aanwijzing op gedrag en ziek maken, maar met minder groot effect dan RGMA.”
Wat maakt jullie onderzoek uniek?
Verhaagen: “Het sterke van onze studie is dat we zijn gestart met het menselijk brein, geen artificieel diermodel. De eerste veranderingen constateerden we bij de mens. We zijn de eersten ter wereld die de RGMA-hypothese op deze manier onderzoeken. Tijdens de ontwikkeling van het brein stuurt het RGMA-eiwit de zenuwuitlopers – het duwt de uitlopers de andere kant op. De zenuwcel geeft een signaal ‘hier moet je niet naar toe groeien’. In een volwassen ontwikkeld hersengebied is het raar dat het gen weer aan staat – alle verbindingen zijn immers reeds gemaakt. De expressie van RGMA zou ervoor kunnen zorgen dat zenuwcellen in de substantia nigra en het striatum contact juist weer verliezen. Bij parkinson gaan veel contacten verloren die essentieel zijn voor motorische functies. Eerst verliezen de zenuwcellen het contact, daarna sterven ze af.
Methodologisch is ons onderzoek met RGMA ook zeer geavanceerd. We brengen dit eiwit in met een virale vector. Zo kunnen we in een heel klein gebied, aan een kant van het brein een specifiek lokaal effect krijgen.”
En het levert een mooie basis op voor vervolgonderzoek!
Bossers: “Zeker. Een volgende stap is: onderzoeken of er methoden zijn om de effecten van RGMA te stoppen. Zodat de farmaceutische industrie hier bijvoorbeeld een pil voor kan ontwikkelen – al zal er nog veel onderzoek verricht moeten worden voordat we zo ver zijn. We willen met deze nieuwe kennis ook in humane hersenen kijken bij vroege parkinson. Hoe vroeg in het ziekteverloop komt RGMA al verhoogd tot expressie? Door welke moleculaire factoren, signalen of omgevingsfactoren wordt RGMA-expressie gereguleerd? We willen het mechanisme fundamenteler begrijpen. Doordat we dit onderzoek – met subsidie van het Parkinson Fonds – konden doen, zijn we weer een stuk dichter bij dat begrip.”
Hoe kunt u helpen?
Als u, ik en vooraanstaande wetenschappers onze krachten bundelen, hebben we grote kans om nog tijdens deze generatie een genezing voor Parkinson te vinden.
Daarom vraag ik u: wilt u ook weer meedoen?
Uw gift wordt uitsluitend besteed aan het allerbeste medisch-wetenschappelijke onderzoek van ware Parkinson specialisten die onze missie delen.