Doneer direct
7 december 2021

Meer inzicht in mechanismen achter parkinson wijst richting naar nieuwe therapie

Dubbelinterview met dr. Wim Mandemakers en AIO Martyna Grochowska van het Erasmus MC.

Voor haar promotieonderzoek herprogrammeert Martyna Grochowska (Klinische Genetica, Erasmus MC) huidcellen naar stamcellen om de biologie achter de ziekte van Parkinson te leren begrijpen. Zo wil zij een route uitstippelen richting nieuwe therapieën of medicijnen. Martyna zit in het onderzoeksteam geleid door dr. Wim Mandemakers en voert deze veelbelovende studie uit met subsidie van het ParkinsonFonds.

Martyna: “Het is absoluut fascinerend, en het blijft een boeiend proces. De techniek hiervoor hebben we te danken aan de Japanse celbioloog Shinya Yamanaka. Hij ontdekte in 2006 dat huidcellen kunnen veranderen in stamcellen: ongespecialiseerde cellen die zelf nog tot allemaal andere cellen kunnen transformeren. In ons lab kweken we stamcellen van parkinsonpatiënten. Dat doen we door huidcellen, verkregen van mensen met parkinson, een cocktail van chemicaliën te geven. Zo herprogrammeren we de huidcellen terug tot stamcellen. Die stamcellen kunnen we vervolgens differentiëren naar verschillende typen hersencellen, zoals neuronen en astrocyten. Parkinsonpatiënten doneren de huidcellen via een biopt uit meestal de arm of schouder. Het gaat om een ‘klontje’ huidcellen van 4 millimeter, een hechting is niet nodig.”

dr. Wim Mandemakers

“Een persoonlijke drijfveer is dat we hier met echte patiënten werken. We weten dat het gen een verschrikkelijke ziekte veroorzaakt – ik wil graag achterhalen hoe dit komt, om bij te dragen aan een oplossing. En zo iets voor patiënten betekenen.”

Wim: “Het onderzoek is gebaseerd op de studie van het LRP10-gen/-eiwit van professor Vincenzo Bonifati van drie jaar geleden. Dit gen komt voor bij families met een erfelijke vorm van parkinson. Hij ontdekte varianten in dit gen die samenhangen met het ontstaan van parkinson en Lewy body- dementie. Omdat we niet weten wat het LRP10-gen precies doet, maar wel dat het blijkbaar een belangrijke rol speelt bij het ontstaan van parkinson, vroegen we subsidie aan voor vervolgonderzoek. Daar is Martyna nu mee bezig.”

Wat doen jullie met de verkregen hersencellen? Martyna: “We bekijken wat de effecten zijn van mutaties in het LRP10-gen op het functioneren van hersencellen. Welke invloed hebben LRP10-mutaties op de expressie van andere genen en eiwitten in de hersencellen? Wat is de normale rol van het gen in de hersenen? Onze eerste onderzoeksresultaten laten zien dat het LRP10-eiwit een interessant lokalisatie- en expressiepatroon heeft, wat we niet hadden verwacht. Dat is een belangrijke aanwijzing. Bij parkinson sterven dopamineneuronen af; we willen achterhalen waardoor dat precies komt. Als we de functie van het LRP10-eiwit kennen, krijgen we meer inzicht in de moleculaire mechanismen achter de ziekte van Parkinson.”

Wim: “En dat geeft ons weer aanknopingspunten voor het ontwikkelen van nieuwe therapieën. De focus van actueel onderzoek ligt niet meer alleen op dopamineneuronen, maar ook op de gliacellen, die deze neuronen ondersteunen en ook een belangrijke rol spelen bij parkinson en dementie. In het goed functioneren van ons zenuwstelsel spelen veel verschillende soorten cellen een belangrijke rol. We willen de functie van LRP10 in deze verschillende soorten cellen achterhalen. Dat is ook de kracht van ons lab: dankzij ons modelsysteem kunnen we een breder beeld schetsen van de ziekte. Het LRP10-gen is mogelijk ook bij andere neurodegeneratieve ziektes, zoals Alzheimer en ALS, betrokken. Onze studie genereert dus zeer brede en waardevolle medischwetenschappelijke kennis.”

Een netwerk van menselijke dopamineneuronen (rood) en astrocyten (groen) kan ons helpen om de ziekte van Parkinson beter te begrijpen

“De studie genereert dus zeer waardevolle medischwetenschappelijke kennis”

Zijn jullie uniek met onderzoek naar het LRP10-gen? Wim: “We zijn de enige groep die functionele studies kan doen dankzij unieke cellen verkregen van patiënten met LRP10-genmutaties. Andere onderzoeksgroepen leggen op dit moment meer de nadruk op het vinden van LRP10-genmutaties in hun eigen patiëntenpopulaties. Het feit dat patiënten die drager zijn van LRP10-genmutaties willen meewerken aan ons onderzoek, door het afstaan van een huidbiopt, is bewonderenswaardig en uniek. Dus bijzonder dat we dit kunnen onderzoeken. Mutaties in het LRP10-gen spelen een rol bij een klein percentage patiënten met een genetische vorm, maar ons onderzoek kan belangrijke inzichten geven in algemene ziekteprocessen die een rol spelen bij parkinson, waardoor we toch meer te weten kunnen komen over de werking en het ontstaan van de ziekte van Parkinson.”

Martyna: “Het is ook uniek dat we met de hulp van de patiënt over dit onderzoeksmateriaal beschikken. Dankzij patiënten kunnen wij een menselijk modelsysteem maken. Dat is zeldzaam en helpt ons het ziekteproces en de werking van het gen te begrijpen.”

Wim: “Vroeger werkten we met diermodellen. En hoewel deze belangrijke inzichten hebben gegeven, blijken ze achteraf niet ideaal. Het menselijk systeem zit anders in elkaar. Nu we met menselijk materiaal afkomstig van de patiënten zelf kunnen werken, kunnen we ook grotere stappen zetten.”

Welke stappen zijn dat? Wim: “We hebben nu al een model in handen. Een belangrijke stap richting de verdere ontwikkeling van een gepersonaliseerde, maar mogelijk ook algemene therapie. Ons modelsysteem vormt een ideale basis om in de toekomst medicijnen te testen.”

Martyna Grochowska

“Het is uniek dat we met de hulp van de patiënt een menselijk modelsysteem kunnen maken. Dat is zeldzaam, en helpt ons het ziekteproces en de werking van het gen te begrijpen.”

Martyna: “Er zijn helaas nog geen medicijnen om parkinson te stoppen of de progressie te vertragen. De moleculaire mechanismen begrijpen, is hiervoor erg belangrijk, en ons onderzoek gaat ons daarbij zeker helpen. We werken met veel optimisme aan dit project dat het neurowetenschappelijke veld veel insights zal geven. De onderzoekstechnieken worden steeds beter. We werken bijvoorbeeld met geavanceerde 3D-microscopie, waardoor we de gevolgen van mutaties op parkinsonhersenen en -cellen tot in het kleinste detail kunnen bekijken. En daarbij grote datasets verzamelen om de ziekteprocessen gedetailleerd in kaart te brengen.”

Wim: “Er is nog zo veel te ontdekken. Waarom sterven de dopamineneuronen bij parkinson af? We hebben nog steeds geen eenduidig antwoord en om deze vraag te beantwoorden, is fundamenteel onderzoek stap één, en onmisbaar. Dankzij de steun van het ParkinsonFonds kunnen we hier hard aan werken.” Wat vinden jullie het mooist aan jullie vak?

Martyna: “Biologie verbaast je, is fascinerend en mooi. Je kunt elke dag nieuwe dingen leren, experimenten opzetten, onverwachte dingen tegenkomen en: baanbrekende ontdekkingen doen die je richting geven op weg naar een therapie of medicijn.”

Wim: “Je bent vaak de eerste die een onderzoek of experiment uitvoert, en kunt nieuwe bevindingen doen. Daarnaast vind ik veel uitdaging in het begeleiden van gedreven studenten. Het geeft veel voldoening om mijn enthousiasme voor het onderzoek door te kunnen geven. Een persoonlijke drijfveer is ook dat we hier met cellen van echte patiënten werken. We weten dat het gen een verschrikkelijke ziekte veroorzaakt – ik wil graag achterhalen hoe dit komt, om bij te dragen aan een oplossing. En dankzij ons onderzoek iets voor patiënten betekenen.”

Martyna: “We zijn heel dankbaar voor de steun van de donateurs en het ParkinsonFonds. Erg fijn dat zij goed fundamenteel onderzoek belangrijk vinden, en ons dit toevertrouwen. Zo werken we met z’n allen aan een mogelijke remedie in de toekomst.”

 

Dankzij onze donateurs steunt het ParkinsonFonds vandaag de toponderzoekers van morgen

Martyna Grochowska (30) startte als bachelor al in het lab op de afdeling Klinische Genetica van het Erasmus MC. Ze viel op als veelbelovende jonge onderzoeker, en kon na haar afstuderen in 2019 meteen doorstromen als AIO. Mede dankzij de subsidie van het ParkinsonFonds.
Martyna: “Hier kun je excelleren in je vaardigheden en werken met de allernieuwste technologieën. En ik werk samen met gerenommeerde onderzoekers op dit specialistische gebied. Er zit geen limiet aan de vragen die ik hier kan stellen, wat ik geweldig vind, want mijn passie voor het vak is enorm. Nieuwe cellen maken, ze zien groeien en daardoor belangrijke vragen kunnen beantwoorden om uiteindelijk patiënten te helpen: dat geeft veel voldoening.”

Hoe kunt u helpen?

Doneer nu voor onderzoek naar het voorkomen of genezen van Parkinson.
Uw gift wordt uitsluitend besteed aan het allerbeste medisch-wetenschappelijke onderzoek.

Doneer voor onderzoek

Deel dit artikel